Urease Helicobacter pylori: een inleiding tot de pathogenese en pathobiochemie van gastritis

Werkzaamheden van de VIII thematische sessie van de Russische groep voor de studie van Helicobacter pylori, 18 mei 1999, Ufa

AA Nizhevich, R.Sh. Khasanov, Republikeins Kinderkliniekziekenhuis, Ufa

Helicobacter pylori urease (ureum-amidohydrolase, EC 3.5.1.5) is het belangrijkste enzym van het micro-organisme dat de belangrijkste pathogenese van acute en chronische type B gastritis bepaalt. Het is nu vastgesteld dat meer dan 5% van alle cellulaire eiwitten van H. pylori urease zijn, geeft een "buitengewoon" niveau van productie van dit enzym aan (1). Productie van urease als een marker van vele micro-organismen (met name, Proteus mirabilis, Morganella morganii, Providencia rettgeri, Providencia stuartii, Klebsiella pneumoniae, Klebsiella oxytoca, Proteus vulgaris, enz.), Maar hun superieure pylori enzymexpressie intensiteit van 2-10 (2, 3). De eigenschappen van dit enzym zijn zo uniek dat ze afzonderlijk moeten worden besproken.

H. pylori is een multimeer enzym met een molecuulgewicht van 380.000 ± 30.000 dalton (4). Natief eiwit wordt gevormd door 2 structurele subeenheden van Ure A (26,5 Kilodalton) en Ure B (60,3 Kilodalton) en 5 extra eiwitten: Ure I, Ure E, Ure F, Ure G, Ure H. Deze extra eiwitten bevatten nikkelionen Ni 2+, waarvan de aanwezigheid noodzakelijk is voor de optimale kwantitatieve activiteit van het actieve centrum van het apoenzym (5). Blijkbaar vormen deze polypeptiden complexen met een apoenzym tijdens de vorming van de katalytische activiteit van het enzym. De rol van UreI-eiwit, waarvan de aanwezigheid de activiteit van urease niet significant beïnvloedt, is niet duidelijk (6). Het belang van het Ni 2+ ion voor H.pylori is zo groot dat in het evolutionaire proces een speciaal mechanisme werd gevormd dat het transport van nikkelionen in de bacteriële cel bemiddelt met behulp van een speciaal transportmembraaneiwit Nix A met een molecuulgewicht van 34 kilodalton (7). De vorming van het actieve centrum vereist noodzakelijkerwijs 2 Ni2 + -ionen. Het actieve centrum van het enzym is gelokaliseerd in de Ure B-subeenheid en het enzym zelf bestaat uit 6 identieke exemplaren van elk van de subeenheden in een equimolaire hoeveelheid (zowel Ure A als Ure B) (5). Het enzym heeft absolute specificiteit voor een enkel ureumsubstraat, dat het hydrolytisch aan ammoniak en koolzuur splitst. De affiniteit van het enzym en substraat in H. pylori is tien keer hoger dan die van andere bacteriële pathogenen (2, 3). De Michaelis-constante (Km) van het enzym is 0,3 ± 0,1 mM ureum (gemiddeld 0,17 mM) (1, 4) en Km is absoluut voldoende voor de fysiologische concentraties van ureum in de maaginhoud (3, 8). Het isoelektrische punt van het enzym is 5,99 + 0,03 mm (3, 4). De optimale pH is gelijk aan 8,2 en de optimale temperatuur komt overeen met 37 ° C (bij t = 18 ° C vertoont het enzym echter een tamelijk hoge activiteit, zoals in sommige gevallen op t = 43 ° C) (2, 3). Het is ook uitermate interessant dat urease onder bepaalde omstandigheden de eigenschap heeft van zowel een constitutief als een induceerbaar enzym (9). Het enzym is voornamelijk gelokaliseerd in het cytosol, maar urease kan tot expressie worden gebracht op het oppervlak van de bacteriële cel (10). De verbinding van urease met het oppervlak van de bacteriële cel wordt gestabiliseerd door tweewaardige Ca2 + - en Mg2 + - kationen, terwijl andere kationen de activiteit van urease kunnen remmen (11). Urease is betrokken bij de vorming van bijna alle stadia van de pathogenese van Helicobacter pyloriose, gaande van het proces van primaire kolonisatie van het maagslijmvlies tot de vorming van maag-precarcerose bij patiënten met chronische H. pylori-infectie.

Urease als een factor in de kolonisatie van de maag N. pylori.

Helicobacter pylori is, zoals de meeste micro-organismen, niet tolerant voor lage pH-waarden, terwijl de pH van het medium in de maag als gevolg van de aanwezigheid van grote hoeveelheden HCl in de regel lager is (2). Om te overleven en het maagslijmvlies te koloniseren, worden micro-organismen gedwongen de beschermende barrière van maagsap te overwinnen met behulp van een speciaal evolutionair mechanisme dat geassocieerd is met de activiteit van microbieel urease.

Zo wordt onder fysiologische omstandigheden ureum van maaginhoud, continu gevoed door transudatie uit bloedplasma, hydrolytisch gesplitst door H. pylori urease tot NH_s en koolzuur met de daaropvolgende vorming van ammoniumhydroxide en HCO₃-anion. Hydrolyse van ureum wordt voltooid door de vorming van alkalische producten, wat leidt tot alkalinisatie en een lokale verhoging van de pH en, dienovereenkomstig, bescherming van het micro-organisme met behulp van een perifocale ammoniakwolk, die HC1 van maaginhoud neutraliseert (13-15). Dit proefschrift wordt bevestigd door talrijke experimenten met proefdieren (16, 17). Met behulp van mutante urease-negatieve stammen van H. pylori konden de onderzoekers de maag van laboratoriumdieren niet bereiken, terwijl de urease-positieve stammen een hoog verontreinigend vermogen hadden. Het gebruik van specifieke ureaseremmers (acetohydroxaminezuur, fluorfenamide) heeft ook de contaminatie van de maag volledig voorkomen door laboratoriummodellen van helicobacteriën (18, 19). Urease van het oppervlak van een bacteriële cel wordt niet vrijgegeven door autolyse (d.w.z. dood van de bacteriële cel zelf), maar door middel van een selectief secretorisch mechanisme dat nog niet in detail is ontcijferd (20). De rol van deze fractie van H. pylori-urease in het proces van kolonisatie van het maagepitheel is om de zure agressie van de micro-omgeving van de bacterie te neutraliseren. Het intracellulaire urease van H.pylori stimuleert, samen met de regulatie van de externe pH rond de celwand, de synthese van eiwitten in de zure omgeving van de maaginhoud, waardoor de overleving en reproductie van het micro-organisme wordt gegarandeerd (21). Ten slotte neutraliseert hydrolyserend ureum in de micro-omgeving (in de pericellulaire ruimte en misschien intracellulair) de penetratie van H + -ionen door de celwand van de bacterie, waardoor het intracellulaire potentieel van de pH op het niveau blijft dat nodig is voor bacteriën (14).

Urease als regulator van de stikstofbalans van N. pylori.

De synthese van H. pylori-eiwit vereist de aanwezigheid van een constante stikstofbron, zonder welke de vitale activiteit van bacteriën eenvoudigweg onmogelijk is. Urease H. pylori, een leverancier van grote hoeveelheden ammoniak, levert micro-organismen stikstof. Deze reactie wordt gekatalyseerd door een ander enzym van het glutaminesynthetase van het micro-organisme. Dankzij deze processen NH₃ opgenomen in aminozuren, en vervolgens omgezet in eiwit (als gevolg van de reactie van ammonia met glutamaat om glutamine te vormen). Het is mogelijk dat de evolutionair geconditioneerde sleutelrol van urease precies samenhangt met de metabole en metabolische processen geassocieerd met ureumstikstof (23).

Samen met het verzekeren van de overleving van N.pylori en kolonisatie van de maag, hebben de producten van vitale activiteit van urease een direct effect op de epitheliale weefselstructuren van de gastheer.

Urease en zijn producten als toxische stoffen en agressieve factoren.

Het nu is aangetoond dat tussen de gastrische lumen coating-pit epitheliale cellen voorkomt pH-gradiënt, die wordt gemaakt in een laag van slijm en bicarbonaat secretie veroorzaakt epitheliale cellen van het maagslijmvlies, die een optimum pH op het oppervlak van cellen verschaft. Deze gradiënt voorkomt schade aan cellen door H +, zoals slijmerige gel vertraagt ​​de snelheid van terugdiffusie van waterstofionen en gedurende deze tijd slaagt bicarbonaationen de H + -ionen te neutraliseren, waarbij een zogenaamd "muco-bicarbonaat barrier" (23, 24). Basale bicarbonaatsecretie is 5-10% van de snelheid van HCl-uitscheiding en neemt toe met afnemende pH. Glycoproteïne component van slijm dat een beschermende barrière slijmerige schede maag vormen vertegenwoordigen macromoleculaire glycoproteïnecomplexen (molecuulgewicht 2x10 6), "gestikt" met eiwitten bruggen, dat op zijn beurt is opgenomen met de lipiden in grote sferische micellen (25, 26) vormen een continue laag die resistent is tegen proteolyse en beschermt het maagepitheel tegen de werking van peptische factoren. Sulfidebindingen tussen de subeenheden van de slijmlaag worden vernietigd door pepsine van maaginhoud tot glycoproteïne-monomeren of oplosbaar slijm, dat niet in staat is om een ​​gel te vormen. In dit opzicht vult de constante afscheiding van mucus-producerende cellen het antrum de stroom van de gel van het oppervlak af. Een belangrijke rol wordt gespeeld door het feit dat het is bekleed met hydrofobe fosfolipiden (24). De pariëtale beschermende laag bevat ook ureum. Ureum komt de pariëtale laag van de maaginhoud binnen door extravasatie uit het bloedplasma en concentreert zich nabij de intercellulaire ruimten (25, 27). In het beginstadium van kolonisatie van H.pylori, samen met het overwinnen van de barrièrefuncties van maagzuur, om hechting aan epitheliale cellen te bereiken, is het noodzakelijk om de slijmachtige bicarbonaatbarrière van de maag te overwinnen. In hun werken (26) gaf een groep auteurs uit het VK aan dat het aandeel glycoproteïnen met een hoog molecuulgewicht in stabiele mucusstructuren significant was verminderd bij patiënten met maagzweren geassocieerd met chronische gastritis geassocieerd met H. pylori, waardoor ze deze konden beschouwen structurele veranderingen als de etiologische factor van een maagzweer. En aangezien er geen correlatie was tussen de productie van pepsine (evenals HC1 en gal reflux) en deze veranderingen, concludeerden de wetenschappers dat dit fenomeen wordt geassocieerd met een biosyntheseafwijking of met de vernietiging van de slijmhaard. R.L. Sidebotham et al. (25) suggereerde dat het mucolytische effect te wijten kan zijn aan ammoniumcarbonaat gevormd door hydrolyse van ureum geïncorporeerd in het elutiemiddel gedurende de fractionering van het filtraat H. pylori. Een experimenteel onderzoek naar het urease van bonen in bonen in de aanwezigheid van ureum bevestigde deze aanname volledig. De auteurs isoleerden hoogmoleculaire eiwitten van maagslijm uit de maaginhoud van gezonde vrijwilligers en vonden dat deze structuren tijdens incubatie met H. pylori-filtraat met uitgesproken urease-activiteit in de aanwezigheid van ureum met de vorming van fragmenten met een molecuulgewicht van 2x106 significant werden vernietigd. Bovendien hebben de auteurs bewezen dat het verlies van glycoproteïnedeeltjes met hoog molecuulgewicht door gastrische mucine een resultaat is van het destabiliserende effect van carbonaat-bicarbonaatbuffer gegenereerd op het mucosale oppervlak op het moment dat urease hydroliseert ureum getransduceerd in de maag van bloedplasma. Aldus beschrijven de auteurs het basismechanisme 2, volgens hen, waarbij de barrièrefunctie van het maagslijmvlies te verminderen: 1) versnelling van de levenscyclus en 'omzet »(omzet) van epitheelcellen in aanwezigheid van H. pylori, zodat de epitheelcellen 'eenvoudigweg niet genoeg tijd' voor de biosynthese van slijm; 2) hoog-moleculaire structuur van de "losse" vorm ammoniino carbonaatbuffer gevolg van hydrolyse van ureum en uitgelekt afwezigheid macromoleculaire structuren slijm verliest zijn hydrofobe eigenschappen en een onderste gedeelte van het hydrofobe bindingen gevolg lipiden en daarmee verliest zijn sterkte en viskeuze eigenschappen. Een belangrijke rol bij de vorming van dit pathofysiologische verschijnsel, sommige auteurs verlenen het vermogen van ammoniak, gegenereerd door H.pylori urease, om de fosfolipide monolaag in de beschermende slijmachtige gel te vernietigen, enzovoort. de hydrofobe barrière van het maagslijmvlies af te bouwen (28, 29). Japanse onderzoekers demonstreerden NH3-gemedieerde uitputting van het intracellulaire mucine in het antrum van de maag (30).

Urease H. pylori hydrolyseert tot 85% ureum, getransduceerd in de maaginhoud (31). NH zelf₃ in staat om een ​​destructief effect te hebben op de intercellulaire verbindingen van het epithelium van het maagslijmvlies (3).

Ophopen in de geïnfecteerde mucus in intercellulaire juncties ammoniak vernietigt zoutoplossing microklimaat pariëtale mucosale barrière ondersteunen van een hoge en variabele pH-gradiënt tussen de holte en het oppervlak van de gastrische epitheelcellen. Ammoniak verhoogt de pH significant in het slijmvlies, wat leidt tot een toename van de verhoudingen van niet-geïoniseerde ammoniak (32). Het is bekend dat alleen niet-geïoniseerde ammoniak de lipidemembranen van epitheliale cellen kan binnendringen en met een toename in pH van 6,6 tot 9,0 neemt het penetrerend vermogen ervan met 50% toe. Het niet-geïoniseerde ammoniak dringt gemakkelijk door het celmembraan en wordt omgezet in NH₄ + en HIJ verhoogt op zijn beurt de intracellulaire en mitochondriale pH-niveaus en beschadigt dus de mitochondriale en cellulaire ademhaling en bijgevolg het energiemetabolisme en de levensvatbaarheid van de cellen (33). Bij het opzetten van het experiment wordt het zuurstofverbruik door geïsoleerde cellen en mitochondria verhinderd evenredig met de ammoniakconcentratie. Interessant is dat de tekenen van toxische effecten van ammoniak op het maagepitheel identiek zijn aan veranderingen die gepaard gaan met een toename van de pH van het medium (32). Naast deze, ammoniak put alfa-ketoglutaraat in de citroenzuurcyclus en geeft BOVEN synthese in cellen met aërobe respiratie, wat leidt tot disfunctie van pariëtale cel-producerende gedeelte van het maagslijmvlies (14).

S. Hazell en A. Lee (27) brachten een originele hypothese naar voren, volgens welke NH₃ beschadigt de Na + / K + ATPase van het maagepitheel, en daarmee het systeem van protonpassage van de maagklieren naar het lumen van de maag. Dit gebeurt door de snelle hydrolyse van ureum door urease van H. pylori in de intercellulaire openingen die op hun beurt, enerzijds, verbetert transmucosale instroom van ureum in de buikholte door de concentratiegradiënt, terwijl de andere (hogere pH) - creëert een stroom Na + in de holte van de maag en H + -ionen diep in het slijmvlies, waardoor het verschijnsel van hun omgekeerde diffusie en vernietiging van het maagslijmvlies ontstaat. Bovendien, volgens andere onderzoekers, alkalisatie van het oppervlak van het maagslijmvlies als gevolg van NH₄ + ionen leidt tot een competitie tussen hen en H + ionen kationenuitwisseling met Na + -ionen en verzwakt de "zuivere" flux van protonen, verminderen Na + / H + uitwisseling op het slijmvlies van de maag (39). Dezelfde groep auteurs bevestigde de aanwezigheid van het verschijnsel terugdiffusie van waterstofionen (zuur) van de buikholte aan het epitheel koelmiddel tijdens H. pylori infectie en onderbouwd ander mechanisme van dit verschijnsel neutralisatie in het slijm van H + -ionen, hydroxylionen, vertegenwoordigt het resultaat van maag hydrolyse van ureum (32). Deze gegevens hebben de steun gekregen van andere wetenschappers die het fenomeen van omgekeerde diffusie hebben geassocieerd met de accumulatie in de slijmlaag van NH₃ en NSO₃ anionen (40).

Experimenteel werd vastgesteld dat supernatanten van kweken van H. pylori in aanwezigheid van ureum veroorzaakt lysis van kweken van Vero-cellijn met een oplossing van ammoniak bij een concentratie van 1,35 mmol / l en hoger veroorzaakt identieke cellulaire veranderingen (34). De auteurs vonden ook dat zelfs bij fysiologische pH-waarden, een ammoniakoplossing met een concentratie van 2,7 mmol / l duidelijke cytopathische effecten kan veroorzaken. Xu et al. (8) een vergelijkbare reeks experimenten met de supernatant van H. pylori-kweken en Vero-cellen uitgevoerd, maar de auteurs gemodelleerd in de systeemureumconcentraties overeenkomend met fysiologische concentraties in de menselijke maag. Na 24 uur ondergingen de cellen intracellulaire vacuolisatie, maar de toediening van een ureaseremmer (acetohydroxaminezuur) verminderde het cytotoxische effect in 75% van de gevallen. Experimenten met levende culturen van H. pylori en cellen van de CRL 1739- en HEP2-lijnen leidden tot dezelfde resultaten (35, 36).

Naast vacuolisering ammoniak induceert in de cellen van het maagslijmvlies in stasis experiment desintegratie in de microvasculatuur van het oppervlak epitheliale cellen en necrose (37), en in combinatie met ischemie -heavy hemorragische schade en ulcerogene effect (38). Klinische onderzoeken met H. pylori - geassocieerde chronische gastritis bevestigden de resultaten van experimenteel onderzoek en toonden identieke veranderingen in het vaatbed van het maagslijmvlies aan (36).

Sommige auteurs (41, 42) voor het verklaren van vacuolisatie celkweeksupernatants als gevolg van het cytotoxische effect van H. pylori de uiting van de opvatting dat de H. pylori cytotoxine eiwit induceert intracellulaire vacuolenvorming en dat gevacuoliseerde cellen gevoeliger worden voor het doden veroorzaakte NH₃, die het effect van cytotoxine versterkt. Het is ook mogelijk dat stammen die niet in staat zijn cytotoxine te produceren, cytotoxische eigenschappen vertonen die worden gemedieerd door productie van NH₃.

Urease-activiteit van H. pylori kan ook verantwoordelijk zijn voor schade aan het maagslijmvlies als gevolg van interactie met het immuunsysteem.

Urease H. pylori en zijn rol in de pathogenese van schade aan het slijmvlies, versterkt door het immuunsysteem.

A. Morris et al. (43) vond dat urease-activiteit een hoge mate van correlatie heeft met de histologische tekenen van chronische gastritis. Later A. Triebling et al. (44) bevestigde de correlatie tussen histologische ernst van chronische gastritis bij volwassenen en activiteitsniveau van H. pylori urease, waarin met patiënten met intense neutrofiele infiltratie van het maagslijmvlies.

Het standpunt van het bestaan ​​van een correlatie tussen de infiltratie van neutrofielen van het maagslijmvlies en urease-activiteit heeft grote controverse veroorzaakt, zoals sommige onderzoekers een verband tussen de activiteit van gastritis en urease activiteit van H. pylori (45) niet kunnen vaststellen. De vraag bleef open tot 1991, toen wetenschappers een ander pathobiochemisch mechanisme voor de vorming van chronische gastritis tegen de achtergrond van pylorische helicobacteriose konden aantonen (46). Er werd gevonden dat chronische "actieve" gastritis, karakteriseert de maximale ernst van slijmvliesontsteking in helikobakterioza en manifesteren neutrofiele infiltratie het resultaat is van een biochemische reactie tussen hypochloorzuur (oxidatiemiddel geproduceerd myeloperoxidase uit neutrofielen phagosome) en ammoniak monochlooramine NH vormen₂Cl (product van de interactie van NH₃ en hypochloorzuur) en hydroxylamine NH₂OH, die de sterkste cytotoxische factoren zijn die het weefsel van de maag beschadigen (47, 48). De cytotoxische activiteit van de mogelijke metabolieten van dit proces, geconstrueerd in dalende volgorde, was als volgt: monochlooramine> natriumhypochloriet> ammoniumchloride (49). De cytotoxiciteit van monochlooramine wordt bepaald door de hoge lipofiliciteit en het lage molecuulgewicht (50).

NH₃ het is ook in staat om de productie van superoxidanion en singlet zuurstofradicalen door neutrofielen ("zuurstofexplosie") te induceren en kan bijdragen tot het optreden van acute gastritis (51).

Urease zelf is in staat om te werken als een activator van cellen van de monocyten-macrofaagserie, met behulp van een mechanisme dat onafhankelijk is van de lipopolysacchariden van H. pylori (52). Daarnaast kan H. pylori-urease fungeren als een chemotactische factor voor monocyten en neutrofielen (53). In recente jaren is vastgesteld dat urease de rol speelt van een modulator van immune ontstekingsreacties in pylorische helicobacteriose. Aldus induceert H. pylori-urease de expressie van interleukine-2-receptor op het oppervlak van monocyten en de expressie van interleukine 8 en tumornecrosefactor (54).

De in onze kliniek verkregen gegevens bevestigden het verband tussen de urease-activiteit van H. pylori en de ontstekingsveranderingen in het maagslijmvlies bij kinderen die waren geïnfecteerd met Helicobacter pylori (55, 56). Volgens de resultaten van ons onderzoek is de concentratie van metabolieten van ureasehydrolyse (in het bijzonder NH₃) correleren met de ernst van maagontsteking.

Tegelijkertijd heeft H. pylori-urease een direct toxisch effect op polymorfonucleaire neutrofielen, waardoor hun functionele activiteit vermindert en bijdraagt ​​tot de reproductie van H. pylori (50). Dit effect wordt gemedieerd door ammoniak, dat neutrofilmegranulatie remt, cytoskeletactine verlaagt, actine depolymerisatie verhoogt en fagosoom en lysosomale fusie blokkeert.

Samenvattend al het bovenstaande is het duidelijk dat het urease van H. pylori een factor is die kolonisatie van de maag en de overleving van bacteriën in het gastheerorganisme verzekert. Samen met dit veroorzaken metabolische producten van hydrolytische reacties geassocieerd met urease ernstige schade aan het maagslijmvlies bij patiënten met helikobacteriose. Langdurige persistentie van het pathogeen veroorzaakt, samen met ontsteking, de vorming van precancereuze veranderingen.

Urease H. pylori en maagcarcinogenese.

De accumulatie van grote hoeveelheden ammoniak in het antrummucosa draagt ​​bij aan de ontwikkeling van atrofische processen. Gewoonlijk wordt het verschijnen van atrofische veranderingen in het maagslijmvlies voorafgegaan door de versnelling van epitheelcelmigratie. Het experiment toonde de etiologische rol van ammonia bij het versnellen van celepithele migratie en atrofie van het maagslijmvlies bij laboratoriumdieren (57). In het pathogenetische model van carcinogenese ontwikkeld door R. Correa, wordt multifocale atrofische gastritis beschouwd als een potentieel precancereuze staat. Bij het gecombineerde effect van voeding nitrosaminen (die de meest krachtige induceerders van carcinogenese worden) en ammoniak bij proefdieren is een aanzienlijke versnelling van celproliferatie met geleidelijke vorming van slecht gedifferentieerde adenocarcinoom (58,59). Tegelijkertijd zou het moeilijk zijn om je voor te stellen dat de hele diversiteit aan pathogenetische factoren van oncogenese gereduceerd werd tot een eenvoudig mechanisch effect van ammonia, zonder rekening te houden met de rol van genetische en andere factoren. Dit is des te duidelijker omdat lang niet alle patiënten met H. pylori maagkanker ontwikkelen. Het weglaten van de rol van urease als een potentiële promoter van precancereuze veranderingen van het slijmvlies is echter voorbarig.

De rol van H. pylori urease van vandaag begint net te worden bestudeerd en ondanks een vrij groot aantal publicaties is het nog niet volledig gedecodeerd. Verdere diepgaande studies op dit gebied zouden zeer wenselijk zijn voor de definitieve opheldering van de mechanismen van het begin van chronische gastritis geassocieerd met H. pylori, vooral in de kindertijd.

Helicobacter pylori (Helicobacter pylori)

Helicobacter pylori (lat. Helicobacter pylori) is een spiraalvormige gramnegatieve micro-aerofiele bacterie die het slijmvlies van de maag en de twaalfvingerige darm infecteert. Helicobacter pylori wordt soms genoemd (zie Z. Zimmerman, YS).

Misvattingen met betrekking tot Helicobacter pylori

Vaak, wanneer Helicobacter pylori wordt gedetecteerd, beginnen patiënten zich zorgen te maken over hun uitroeiing (vernietiging). De aanwezigheid van Helicobacter pylori in het maag-darmkanaal is geen reden voor onmiddellijke therapie met antibiotica of andere middelen. In Rusland bereikt het aantal dragers van Helicobacter pylori 70% van de bevolking en de overgrote meerderheid van hen heeft geen last van ziekten van het maag-darmkanaal. De uitroeiingsprocedure omvat het nemen van twee antibiotica (bijvoorbeeld clarithromycine en amoxicilline). Bij patiënten met verhoogde gevoeligheid voor antibiotica zijn allergische reacties mogelijk - van met antibiotica samenhangende diarree (geen ernstige ziekte) tot pseudomembraneuze colitis, waarvan de waarschijnlijkheid laag is, maar het percentage sterfgevallen is hoog. Bovendien heeft het nemen van antibiotica een negatief effect op de "vriendelijke" intestinale microflora, de urinewegen en draagt ​​het bij aan de ontwikkeling van resistentie tegen dit type antibiotica. Er is bewijs dat na succesvolle uitroeiing van Helicobacter pylori de maagslijmvliezen het vaakst opnieuw geïnfecteerd worden, dat is 32 ± 11% na 3 jaar, 82-87% na 5 jaar en 90,9% na 7 jaar ( Zimmerman Y.S.).

Totdat de pijn zich niet heeft gemanifesteerd, moet helikobacteriose niet worden behandeld. Bovendien wordt bij kinderen tot de leeftijd van acht jaar geen eradicatietherapie aanbevolen, omdat hun immuniteit nog niet is gevormd, antilichamen tegen Helicobacter pylori niet zijn ontwikkeld. Als ze vóór de leeftijd van 8 jaar worden uitgeroeid, zullen ze na een dag, na een korte bespreking met andere kinderen, "vangen" (PL Shcherbakov).

Helicobacter pylori moet absoluut worden uitgeroeid als de patiënt een maagzweer of darmzweer heeft, MALTom of als hij een maagresectie heeft voor kanker. Veel gerenommeerde gastro-enterologen (niet alle) hebben ook atrofische gastritis in deze lijst.

Uitroeiing van Helicobacter pylori kan worden aanbevolen om het risico op het ontwikkelen van maagkanker te verkleinen. Het is bekend dat ten minste 90% van de gevallen van kanker van de korst zijn geassocieerd met H. pylori-infectie (Starostin B.D.).

Virulentiefactoren Helicobacter pylori

Duodenumzweer geassocieerd met Helicobacter pylori

Helicobacter pylori-uitroeiingsschema's

Uitroeiing van Helicobacter pylori bereikt niet altijd het doel. Het wijdverspreide en onjuiste gebruik van gewone antibacteriële middelen heeft geleid tot een toename van de Helicobacter pylori-resistentie voor hen. De figuur rechts (genomen uit een artikel van JB Belousova, Karpov OI, Belousov DY en Beketov AS) toont de dynamiek van resistentie tegen metronidazol, clarithromycine en amoxicilline stammen van Helicobacter pylori, geïsoleerd uit volwassen (boven) en van kinderen (onderaan). Er werd erkend dat het in verschillende landen van de wereld (verschillende regio's) raadzaam is om verschillende schema's te gebruiken. Hieronder staan ​​aanbevelingen voor de uitroeiing van Helicobacter pylori, zoals uiteengezet in de normen van de diagnostiek en behandeling van zuur en Helicobacter pylori-geassocieerde ziekten Wetenschappelijke Vereniging van Gastroenterologen van Rusland in 2010 goedgekeurd De keuze van de uitroeiing regelingen is afhankelijk van de beschikbaarheid van individuele intolerantie van de patiënten bepaalde geneesmiddelen, evenals de gevoeligheid van Helicobacter pylori ingesteld stammen om deze drugs. Het gebruik van claritromycine in uitroeiingsschema's is alleen mogelijk in regio's met een resistentie van minder dan 15-20%. In gebieden met een resistentie van meer dan 20%, is het gebruik ervan alleen aan te bevelen na het bepalen van de gevoeligheid van Helicobacter pylori voor clarithromycine door een bacteriologische methode of door de methode van polymerasekettingreactie.

Antacida kunnen worden gebruikt in complexe therapie als symptomatisch middel en in monotherapie voor pH-meting en diagnose van Helicobacter pylori.

De eerste lijn van antihelicobacter-therapie

1. Een uitvoeringsvorm van de protonpompremmers (PPI) met een standaard dosis (20 mg omeprazol, 30 mg, 40 mg pantoprazol 20 mg esomeprazol, rabeprazol 20 mg), 2 keer per dag en amoxicilline (500 mg viermaal per dag of 1000 mg 2 maal daags) in combinatie met claritromycine (500 mg 2 maal daags), of josamycine (1000 mg 2 maal daags) of nifuratel (400 mg 2 maal per dag) gedurende 10-14 dagen.

Optie 2: Geneesmiddelen voor Uitvoeringsvorm 1 (één van API in standaarddosering, amoxicilline in combinatie met claritromycine of josamycine of nifuratel) onder toevoeging van een vierde component - bismut trikalium dicitrate 120 mg 4 maal per dag of 240 mg 2 maal daags binnen 10-14 dagen.

Optie 3 (in aanwezigheid van atrofie van het maagslijmvlies met achloorhydrie, bevestigd bij pH-metrie). Amoxicilline (500 mg 4 maal daags of 1000 mg 2 maal daags) in combinatie met claritromycine (500 mg 2 maal daags) of josamycine (1000 mg 2 maal daags), of nifuratel (400 mg 2 maal daags). dag), en bismut tri-kaliumdicitraat (120 mg 4 maal per dag of 240 mg 2 maal per dag) gedurende 10-14 dagen.

Let op. Onder handhaving van de zweer op de resultaten van surveillance endoscopie 10-14 ste dag na de start van de behandeling wordt aanbevolen om behandeling voort bismut trikalium dicitrate (120 mg viermaal per dag of 240 mg 2 maal daags) en / of IPP in meer halve dosis 2- 3 weken. Langdurige behandeling met bismuth tri-kalium dicitraat is ook geïndiceerd om de kwaliteit van het litteken na de ulceratie en de vroege reductie van het inflammatoire infiltraat te verbeteren.

Optie 4 (alleen aanbevolen voor oudere patiënten in situaties waarin volledige anti-helicobacter-therapie niet mogelijk is):

a) PPI in standaard dosering in combinatie met amoxicilline (500 mg 4 maal daags of 1000 mg 2 maal daags) en bismut tricalium dihydraat (120 mg 4 maal daags of 240 mg 2 maal daags) gedurende 14 dagen

b) bismuth tri-kalium dicitraat 120 mg 4 maal per dag gedurende 28 dagen. In aanwezigheid van pijn - een korte loop van IPP.

Optie 5 (in aanwezigheid van een polyvalente allergie voor antibiotica of de weigering van de patiënt om antibiotica te behandelen). Eén van de IPP's in de standaard dosering in combinatie met een 30% waterige oplossing van propolis (100 ml 2 maal daags op een lege maag) gedurende 14 dagen.

Tweede lijn antihelicobacter-therapie

Het wordt uitgevoerd in afwezigheid van Helicobacter pylori-eradicatie na de eerstelijnsbehandeling.

Optie 1. Een van de IPP in de standaard dosering, bismut tri-kalium dicitraat 120 mg 4 maal per dag, metronidazol 500 mg 3 maal per dag, tetracycline 500 mg 4 maal per dag gedurende 10-14 dagen.

Optie 2. Een van de IPP's in de standaard dosering, amoxicilline (500 mg 4 maal daags of 1000 mg 2 maal daags) in combinatie met een nitrofuranpreparaat: nifuratel (400 mg 2 maal daags) of furazolidon (100 mg 4 maal daags ) en bismuth tri-kalium dicitraat (120 mg 4 maal per dag of 240 mg 2 maal per dag) gedurende 10-14 dagen.

Optie 3. Een van de IPP's in de standaard dosering, amoxicilline (500 mg 4 maal daags of 1000 mg 2 maal daags), rifaximin (400 mg 2 maal daags), bismut tri-kalium dicitraat (120 mg 4 maal daags) voor 14 dagen.

Derde lijn anti-helicobacter-therapie

Bij afwezigheid van eradicatie van Helicobacter pylori na tweedelijnsbehandeling, wordt aanbevolen om de therapie alleen te selecteren nadat de gevoeligheid van Helicobacter pylori voor antibiotica is bepaald.

In het laatste decennium is een groot aantal verschillende Helicobacter pylori-uitroeiingsschema's ontwikkeld. Sommige bismut-gebaseerde tripalium-dicitraatschema's zijn beschikbaar in het artikel "De-nol".

Aanbevelingen van Maastricht IV in uitroeiingsprogramma's voor H. pylori

In 1987 werd de Europese H. pylori-infectiegroep - de Europese helicobacter pylori-studiegroep (EHSG) opgericht, met als doel het bevorderen van interdisciplinaire studies van de pathogenese van met H. pylori geassocieerde ziekten. Op de plaats van de eerste bemiddelingsconferentie worden alle overeenkomsten Maastricht genoemd. De vierde consensusconferentie vond plaats in november 2010 in Florence. De ontwikkeling van richtlijnen (aanbevelingen) op basis van de resultaten van deze conferentie duurde twee jaar. Regelingen voor eradicatietherapie in overeenstemming met de Maastricht IV consensus worden weergegeven in de onderstaande figuur (Maev IV en anderen):

Professionele medische publicaties met betrekking tot ziekten geassocieerd met Helicobacter pylori

• Ivashkin V.T., Maev I.V., Lapina T.L. et al. Klinische aanbevelingen van de Russische Gastroenterological Association voor de diagnose en behandeling van Helicobacter pylori-infectie bij volwassenen // RHGGK. 2018. Nr. 28 (1). Pp 55-77.
  
• Ivashkin V.T., Maev I.V., Lapina T.L., Sheptulin A.A., Trukhmanov A.S., Abdulkhakov R.A. et al. Behandeling van Helicobacter pylori-infectie: mainstream en novatie // Ros Journ gastroenterol hepatol coloproctol. 2017. Nr. 27 (4). Pp 4-21.
  
• Normen voor de diagnose en behandeling van met zuur en Helicobacter pylori geassocieerde ziekten (vijfde overeenkomst van Moskou) // XIII Congres NOGR. 12 maart 2013
  
• Normen voor de diagnose en behandeling van zuurgerelateerde en met Helicobacter pylori geassocieerde ziekten (Vierde Moskou-overeenkomst) / Richtlijnen nr. 37 van het Departement voor de Gezondheidszorg in Moskou. - M.: TsNIIG, 2010. - 12 p.
  
• Kornienko E.A., Parolova N.I. Antibioticaresistentie Helicobacter pylori bij kinderen en de keuze van therapie // Vragen van moderne kindergeneeskunde. - 2006. - Volume 5. - Nr. 5. - p. 46-50.
  
• Zimmerman Ya.S. Het probleem van de groeiende weerstand van micro-organismen tegen antibiotische therapie en de vooruitzichten voor de uitroeiing van Helicobacter pylori-infectie / In het boek: Onopgeloste en controversiële problemen van de moderne gastro-enterologie. - M.: MEDpress-inform, 2013. P.147-166.
  
• Diagnose en behandeling van infectie met Helicobacter pylori - verslag van de consensusconferentie Maastricht IV / Florence // Bulletin van de arts. Speciale editie 1. 2012. p. 6-22.
  
• Isakov V.A. Diagnose en behandeling van Helicobacter pylori-infectie: IV Overeenkomst van Maastricht / Nieuwe richtlijnen voor de diagnose en behandeling van H.Pylori-infectie - Maastricht IV (Florence). Beste klinische praktijk. Russische editie. 2012. Uitgave 2. S.4-23.
  
• Maev I.V., Samsonov A.A., Andreev D.N., Kochetov S.A., Andreev N.G., Dicheva D.T. Moderne aspecten van diagnose en behandeling van Helicobacter pylori-infectie // Medische Raad. 2012. №8. C. 10-19.
  
• Rakitin B.V. Helicobacter pylori - Maastricht IV.
  
• Rakitin B.V. Informatie over de consensusconferentie over de diagnose en behandeling van Helicobacter pylori-infectie "Maastricht V" uit het rapport van M. Leia tijdens de 42e wetenschappelijke sessie van het Central Research Institute of Nuclear Research, 2-3 maart 2016.
  
• Maev I.V., Rapoport S.I., Grechushnikov V.B., Samsonov A.A., Sakovich L.V., Afonin B.V., Ayvazova R.A. Diagnostische significantie van respiratoire testen bij de diagnose van Helicobacter pylori-infectie // Klinische geneeskunde. 2013. No. 2. P. 29-33.
  
• Kazyulin A.N., Partsvania-Vinogradova E.V., Dicheva D.T. et al. Optimalisatie van H. pylori-therapie in de moderne klinische praktijk // Consilium medicum. - 2016. - №8. - Volume 18. P. 32-36.
  
• Malfertheiner P, Megraud F, Morain CAO, Gisbert JP, Kuipers EJ, Axon AT, Bazzoli F, Gasbarrini A et al. Management van infectie met Helicobacter pylori - het Consensusrapport Maastricht V / Florence // Gut 2016; 0: 1-25. doi: 10.1136 / gutjnl-2016-312288.
  
• Starostin B.D. Behandeling van Helicobacter-infectie - Maastricht Consensusrapport V / Florence (vertaling met opmerkingen) // Gastro-enterologie van St. Petersburg. 2017; (1): 2-22.
  
• Maev I.V., Andreev D.N., Dicheva D.T. en anderen.Diagnose en behandeling van Helicobacter pillory-infectie. De bepalingen van de consensus van Maastricht V (2015) // Archief interne geneeskunde. Klinische richtlijnen. - № 2. - 2017. Blz. 85-94.
  
• Oganezova I.A., Avalueva E.B. Helicobacter pylori-negatieve maagzweeraandoening: historische feiten en moderne realiteiten. Farmateka. 2017; Gastro-enterologie / Hepatologie: 16-20.

Op de website www.gastroscan.ru in de literatuurcatalogus staat een gedeelte "Helicobacter pylori" met medische professionele artikelen over gastro-intestinale ziekten geassocieerd met Helicobacter pylori.

Helicobacter pylori-uitroeiing bij zwangere en zogende moeders

Prevalentie van Helicobacter pylori in verschillende landen en in Rusland

Volgens de World Gastroenterology Organization (Helicobacter pylori in de ontwikkelingslanden in 2010, WGO) meer dan de helft van de wereldbevolking drager zijn van Helicobacter pylori), met de infectie varieert sterk tussen de verschillende landen en binnen landen. Over het algemeen neemt de infectie toe met de leeftijd. In ontwikkelingslanden is de Helicobacter pylori-infectie significant meer uitgesproken bij jongeren dan in de ontwikkelde landen.

Helicobacter pylori

Maagzweer is een ziekte die wordt gekenmerkt door de aanwezigheid van een maagzweer in het maagslijmvlies of duodenumulcus. De ontdekking van H. pylori leidde tot een revolutie in ideeën over de etiologie, pathogenese, behandeling en preventie van maagzweer. Zweerziekte is bijna 100% geassocieerd met Helicobacter pylori. Stressfactoren en psychologische kenmerken van patiënten, evenals genetische factoren in de ontwikkeling van de ziekte, spelen ook een belangrijke rol.

Morfologische en culturele eigenschappen - vergelijkbaar met Campylobacter. Geeft de voorkeur aan chocolade-agar.

Biochemische eigenschappen. Het heeft urease, oxidase en catalase-positief.

Antigene eigenschappen. Het heeft O- en H-antigenen.

Pathogenese van laesies. Helicobacter dringen de slijmlaag (vaak in de antrale deel van de maag en twaalfvingerige darm), bevestigd aan de epitheelcellen, dringen in de crypten en mucosale klieren. Bacterie-antigenen (voornamelijk LPS) stimuleren neutrofielmigratie en veroorzaken acute ontsteking. Helicobacter gelokaliseerd in de intercellulaire passages, als gevolg van chemotaxis ureum en hemine (vernietiging van rode bloedcellen in de microvasculatuur van hemoglobine). Onder de werking van urease Helicobacter splitst ureum tot ammoniak, die wordt geassocieerd met maatregelen schade maagslijmvlies en darmzweren. Veel enzymen (mucinase, fosfolipase, enz.) Kunnen ook de integriteit van het slijmvlies stimuleren.

Door H. pylori pathogeniteitsfactoren omvatten voornamelijk factoren van de kolonisatie (adhesie, de beweeglijkheid), het voortbestaan ​​van de factoren en de factoren die de ziekte veroorzaken. Belangrijke factoren in het tropisme en de pathogeniciteit van H. pylori omvatten de mechanismen van adhesie en uitscheiding van bacteriële toxines. Er wordt bewijs getoond van de leidende rol van het Lewis B-antigeen als een receptor voor adhesie. Bovendien zijn maagmucinen en sulfatiden van het maagslijmvlies belangrijk. Bab Een eiwit geïdentificeerd pathogeen (adhesine) waardoor het micro-organisme te binden aan de bloedgroep antigeen, Lewis B, aanwezig op het oppervlak van maagepitheelcellen. Andere pathogene factoren cag A (tsitotoksin- geassocieerde gen) en vac A (vacuolating cytotoxine). Stammen die deze markers virulentie stammen behoren tot het eerste type, die worden geassocieerd met een verhoogde inflammatoire en ulcerogene potentieel, in tegenstelling tot het tweede type stammen ontbreekt deze factoren.

De aanwezigheid van alle drie factoren (Bab A, cag A, vacA) is essentieel voor de manifestatie van de pathogene eigenschappen van H. pylori (triplet - positieve stammen). Het schadelijke effect op het slijmvlies kan worden geassocieerd met zowel de directe werking van bacteriële toxines als indirect effect door het immuunsysteem. Langdurige persistentie van het pathogeen is geassocieerd met een aantal mechanismen die het mogelijk maken om de beschermende barrières van het slijmvlies te overwinnen, en het vermogen om coccal, niet-pathogene vormen te vormen.

H. pylori leidt niet altijd tot de ontwikkeling van een maagzweer, maar met een maagzweer wordt dit pathogeen constant gedetecteerd. De factoren die de ulcerogeniciteit van H.pylori bepalen, worden uitgebreid bestudeerd.

Laboratoriumdiagnostiek moet uitgebreid zijn, gebaseerd op verschillende tests. Detectiemethoden kunnen invasief zijn (gerelateerd aan de noodzaak om biopsiemonsters van het slijmvlies te nemen) en niet-invasieve (indirecte).

De belangrijkste methoden voor het detecteren van H. pylori in mucosale biopsiespecimens.

1.Mikroskopicheskie technieken (hematoxyline - eosine, acridine oranje, Gram waterige fuchsine, inpregnatsiya zilver, fase - contrast microscopie met mobiliteit detectie).

2. Bepaling van urease-activiteit.

3. Isolatie en identificatie van het pathogeen op vaste media (meestal bloed). agar amfoterritsinom - Gewassen worden uitgevoerd op bloed agar, bloed agar amfoterritsinom, erythritol uitgevoerd. Gekweekt gedurende 5-7 dagen bij 37 ° C in micro-aerofiele, aërobe en anaerobe omstandigheden. Behorend bepaald door de morfologie van micro-organismen en kolonies schroeflijnvormige mobiliteit, groei onder micro-aerofiele omstandigheden en de afwezigheid van groei onder aërobe en anaërobe omstandigheden en bij temperaturen van +25 en + 42o C, door de aanwezigheid van oxidase, katalase en urease-activiteit.

4. Identificatie van pathogene antigenen in ELISA.

5. PCR-diagnose - de meest gevoelige en specifieke test.

Onder niet-invasieve methoden zijn de "ademtest", ELISA voor de detectie van IgG- en IgA-antilichamen.

De behandeling is complex, met behulp van methoden voor revalidatie (uitroeiing van de ziekteverwekker). De-NOL (colloïdaal bismut-subcitraat), ampicilline, trichopol (metronidazol), enz. Worden gebruikt.

Testvragen:

1. Algemene kenmerken van bacteriën van de darmgroep. Algemene principes van microbiologische diagnose van darminfecties.

2. Classificatie van pathogene Escherichia coli. Morfologische, biologische en antigene eigenschappen van Escherichia.

3. Pathogenese van colibacillose veroorzaakt door verschillende groepen van pathogene colibacillose. Microbiologische diagnose.

4. Morfologische en biologische eigenschappen van Salmonella. Salmonella-classificatie. Salmonella antigenische structuur. Kaufman-White schema.

5. Pathogenese van tyfus paratyphoïde infecties en voedseltoxico-infecties met Salmonella.

6. Methoden voor microbiologische diagnose van tyfus en paratyfus op verschillende tijdstippen van de ziekte. Serologische diagnose van tyfeuze koorts. Vidal-reactie.

7. Methoden voor microbiologische diagnose van Salmonella-toxico-infecties

8. Indeling, morfologische en biologische eigenschappen van Shigella.

9. Pathogenese en microbiologische diagnose van bacteriële dysenterie (shigellose).

10. Indeling, morfologische en biologische eigenschappen van Vibrio cholerae.

11. Methoden voor microbiologische diagnose van cholera. Uitdrukkelijke diagnose van cholera.12 Preparaten voor de specifieke preventie, behandeling en diagnose van ziekten veroorzaakt door pathogene bacteriën van de darmgroep.

194.48.155.252 © studopedia.ru is niet de auteur van het materiaal dat wordt geplaatst. Maar biedt de mogelijkheid van gratis gebruik. Is er een schending van het auteursrecht? Schrijf ons | Neem contact met ons op.

Schakel adBlock uit!
en vernieuw de pagina (F5)
zeer noodzakelijk

Pathogenese van Helicobacter pylori

Waarom ontwikkelt HelicobacterPylori gastrische adenocarcinoom met langdurige persistentie in de maag?

Helicobacter pylori is een carcinogeen type I (d.w.z. obligaat carcinogeen). De volgorde van de gebeurtenissen in de ontwikkeling van gastrische adenocarcinoom als gevolg van chronische Helicobacter pylori-infectie kan als volgt worden weergegeven:

Onrustige mucosa zheludkainfitsirovanie Helicobacter Pylorirazvitie oppervlak gastritarazvitie atrofische gastritametaplaziya maagepitheel van het darmepitheel tipudisplaziya adenokartsinoma gastrische mucosa van de maag.

Het risico op maagdarmkanker bijzonder groot in het geval, als er infectie door stammen van Helicobacter pylori, die in zijn genoom «cag Een klein eiland." Een andere belangrijke voorwaarde voor de ontwikkeling van adenocarcinoom - vermindering zuurvormende functie van maag en pangastrita ontwikkeling. «Cag A-positieve" stam Helicobacter Pylori stimuleren van de vorming van epitheliale cellen in de maag IL-8, die macrofagen en neutrofielen aantrekt bij inflammatoire focus. Ze synthetiseren IL-1 en TNF-, die bijdragen tot de vorming van HCl pariëtale cellen verminderen. Bovendien zijn deze veranderingen het grootst bij patiënten met hoge expressieniveaus van het gen allel verantwoordelijk is voor de synthese van IL-1. Verbetering van de pro-inflammatoire cytokinen verhoogt het risico op chronische atrofische gastritis gerelateerd aan precancereuze letsels van de maag. De aanwezigheid van een "eiland cag A» in het genoom van Helicobacter pylori wordt ook geassocieerd met de stimulering van gastrische epitheelcel proliferatie en verminderde apoptose van deze cellen. Daarnaast vormt Helicobacter pylori toxines die directe DNA-schade veroorzaken. Deze schade wordt nog verergerd door de werking van hoge concentraties reactieve zuurstof en stikstof. In omstandigheden hypochlorhydria maagsap inhoud van de belangrijkste antioxidant aanzienlijk verminderd - ascorbinezuur, dus de "levensverwachting" ROS en RNS is aanzienlijk toegenomen. Wanneer langdurige persistentie in de maag Helicobacter pylori sterk afneemt en de inhoud van de cellen van het maagslijmvlies lipofiele antioxidanten - --caroteen en tocoferol voorkomen van de accumulatie van potentieel gevaarlijke nitrosaminen. In dit stadium, 30-50% van de patiënten in de epitheliale cellen van het maagslijmvlies te detecteren verschillende mutaties van het p53-gen. Verdere verloop van tijd in de epitheliale cellen van het maagslijmvlies accumuleren mutaties van andere genen betrokken bij kanker. Treedt metaplasie van de maag epitheel van de intestinale type dan is er de dysplasie en het risico op maagdarmkanker toeneemt vele malen.

Pathogenese van helikobacteriose

Nadat een infectieuze dosis van het pathogeen (104-105 cellen) in de maag penetreert, hecht het zich aan de cellen van het maagepitheel met een maximale concentratie in het gebied van de intercellulaire ruimten. Dit laatste is waarschijnlijk te wijten aan de chemotaxis van bacteriën naar de ureum- en hemine-uitscheidingslocaties, die worden gebruikt voor de vitale activiteit van microben. Ureum gespleten door urease bacteriën verandert in ammoniak en koolstofdioxide, die een beschermende laag rond de kolonies van microben creëren, die hen beschermen tegen ongunstige pH in de maag. Tegelijkertijd is ammoniak een van de factoren die de slijmvliesbicarbonaatbarrière en het slijmvlies van de maag beschadigen. Andere factoren die het maagepitheel beïnvloeden zijn cytotoxine en een aantal zeer actieve enzymen uitgescheiden door bacteriën. Helicobacter-vitale activiteit wordt uitsluitend uitsluitend geassocieerd met het epitheel van het gastype. Daarom is de pathologie van de twaalfvingerige darm (of andere darm en slokdarm) veroorzaakt door Helicobacter, kan alleen in de aanwezigheid van maag-type metaplasie van het duodenum (of andere delen van het maagdarmkanaal). [35]

Na hechting van helicobacter aan het epithelium van het gastrische type, kunnen twee varianten van het beloop van het infectieuze proces optreden.

De eerste is de primaire potentie van het pathogeen, waarbij er geen klinische manifestaties van de ziekte zijn, maar het is mogelijk om minimaal uitgesproken morfologische veranderingen in het slijmvlies te detecteren. Het resultaat is een asymptomatisch verloop, vergezeld door bacteriële excretie, en in gevallen van ernstige immunodeficiëntie treden symptomen van chronische gastritis op [43].

De tweede is acute gastritis, vergezeld van klinische symptomen en karakteristieke morfologie. Infiltratie van het maagslijmvlies met gesegmenteerde nucleaire leukocyten en macrofagen, welke fagocyten een deel van helicobacter zijn, wordt genoteerd. Het gevolg hiervan is de uitscheiding door macrofagen van mediatoren van de immuunrespons: tumornecrosefactor, interleukine-1, cytokinase. Hun effect op het prostaglandinesynthetase - prostaglandinesysteem verbetert de ontstekingsreactie [44].

Na de verzakking van acute gebeurtenissen ontwikkelt zich in de regel de chronische vorm van gastritis. In dit geval wordt het slijmvlies van de maag overwegend geïnfiltreerd met lymfocyten. De grootste morfologische veranderingen worden gevonden in het antrum van de maag.

Aldus zijn helicobacteriën de belangrijkste etiopathogenetische factoren bij de ontwikkeling van chronische antrale gastritis (chronische type B gastritis).

Het ontstaan ​​van mediogasgralnoy ulcus is een mismatch tussen het vermogen agressieve maagsap resistente sli- Zist bicarbonaat barrière zelf en maagslijmvlies beschadigde bacteriële factoren [44].

Verband tussen infectie met Helicobacter en duodenale ulcus kan schematisch als volgt worden weergegeven: schadelijk slijm bicarbonaat barrière en het slijmvlies van de factoren van de maag, waaronder verhoogde zuurgraad in de pylorus maag, waardoor gastrische metaplasie het duodenum en vervolgens verspreid H. pylori uit de maag in het duodenum ( in gebieden met maagmetaplasie), ontwikkelt zich vervolgens actieve duodenitis (tegen de achtergrond van de immuundeficiëntie en andere gunstige factoren), ten slotte, wordt een ulcus duodeni gevormd (waarvan de oorsprong van de versterking van de agressieve eigenschappen van het maagsap van primair pathogenetisch belang is).

Er wordt ook aangenomen dat chronische Helicobacter pylori gastritis niet alleen een risicofactor is in de ontwikkeling van maagzweer, maar ook maagkanker [39].

Pathogenese van Helicobacter pylori

In tegenstelling tot acute gastritis zijn de symptomen van chronische gastritis meestal minder uitgesproken, maar constanter. Misselijkheid en ongemak kunnen voorkomen in de bovenbuik, soms gepaard gaande met braken, maar bloederig braken is niet karakteristiek. De meest voorkomende oorzaak van chronische gastritis is H. pylori-infectie. Voordat de hoofdrol van H. pylori werd erkend, werd de oorzaak van chronische gastritis overwogen door andere aanhoudende stimuli, waaronder psychologische stress, cafeïne, alcohol en roken.

Autoimmuun gastritis (de meest voorkomende oorzaak van atrofische gastritis) van minder dan 10% van alle waarnemingen van chronische gastritis en is de meest voorkomende vorm van chronische gastritis bij patiënten zonder H. pylori-infectie. Minder vaak wordt chronische gastritis veroorzaakt door bestralingstherapie, chronische galterugvloeiing, mechanisch trauma of systemische ziekten, zoals de ziekte van Crohn, amyloïdose, graft-versus-hostziekte.

De ontdekking van H. pylori bracht een revolutie teweeg in ons begrip van chronische gastritis. Deze spiraalvormige of gekromde micro-organismen worden gedetecteerd in maagbiopsiespecimens bij bijna alle patiënten met darmzweren en bij de meeste personen met een maagzweer of chronische gastritis. In zijn beroemde experiment dronk Nobelprijswinnaar Barry Marshall een oplossing met H. pylori en lokte milde gastritis uit. Het is deze niet helemaal correcte en veilige methode om infectieziekten te bestuderen die de pathogeniciteit van H. pylori aantoonden.

Acute H. pylori-infectie gaat in de meeste gevallen niet gepaard met merkbare symptomen en medische zorg is niet nodig, maar chronische gastritis zorgt er uiteindelijk voor dat de patiënt een arts ziet. H. pylori wordt gevonden bij 90% van de personen met chronische gastritis, voornamelijk antral. H. pylori speelt een belangrijke rol bij de ontwikkeling van andere ziekten van de maag en de twaalfvingerige darm.

Een toename van de afscheiding van zoutzuur, die optreedt tijdens met Helicobacter geassocieerde gastritis, kan bijvoorbeeld een maagzweer veroorzaken. Bovendien verhoogt H. pylori-infectie het risico op maagkanker.

a) Epidemiologie. In de VS, voor risico van H. pylori-infectie zijn armoede, overbevolking, etniciteit (zwarten en afstammelingen van de inheemse bevolking van Mexico hebben een verhoogd risico), een laag opleidingsniveau, landelijke woning en de geboorte buiten de Verenigde Staten. Wereldwijd varieert het niveau van kolonisatie van H. pylori van 10 tot 80%. In gebieden met een hoge kolonisatie van H. pylori, vindt infectie al in de kindertijd plaats, waarna de infectie nog tientallen jaren aanhoudt.

De wijze van overdracht van H. pylori is niet precies gedefinieerd, maar omdat mensen de enige bekende reservoirs van infectie zijn, zijn oraal-oraal, fecaal-oraal en huishouden de meest waarschijnlijke manieren van overdracht. Een vergelijkbaar micro-organisme, H. heilmannii, veroorzaakt een vergelijkbare ziekte, maar de reservoirs ervan zijn katten, honden, varkens en primaten. Morfologisch gezien zijn H. pylori en H. heilmannii nauwelijks te onderscheiden, maar identificatie van H. heilmannii-infectie is belangrijk, omdat geeft de behoefte aan behandeling van huisdieren aan om herinfectie van het gastheerdier te voorkomen.

b) Pathogenese. H. pylori-infectie is de meest voorkomende oorzaak van chronische gastritis. De ziekte manifesteert zich voornamelijk in de vorm van antrale gastritis met hypersecretie van zoutzuur onder omstandigheden van hypogastrinemie. Deze patiënten hebben een verhoogd risico op het ontwikkelen van zweren in de twaalfvingerige darm en de cardiale afdeling is zeer zelden betrokken bij het proces. Bij veel patiënten treedt gastritis op en betreft het lichaam en de onderkant van de maag (pangastritis).

H. pylori heeft zich aangepast aan het bestaan ​​in een speciale ecologische nis, voorgesteld door slijm op het oppervlak van het maagepitheel. Hoewel H. pylori het maagslijmvlies kan binnendringen, wordt het niet gedetecteerd door histologisch onderzoek, daarom is de rol van een dergelijke invasie in de ontwikkeling van de ziekte onbekend.

Er zijn 4 factoren die de virulentie van H. pylori garanderen:
- flagellum, waardoor bacteriën in dik slijm kunnen bewegen;
- urease, dat ammoniak vormt uit endogeen ureum en daardoor lokaal de pH in de maag verhoogt;
- adhesinen die de hechting van bacteriën aan het oppervlak van foveolaire cellen verbeteren;
- cytotoxisch geassocieerd gen A (CagA), dat mogelijk betrokken is bij de ontwikkeling van een maagzweer of kanker (dit mechanisme wordt niet volledig begrepen).

De mechanismen die H. pylori gastritis niet volledig bepaald, maar het is bekend dat infectie leidt tot verhoogde uitscheiding van zoutzuur en verstoring van normale beschermende mechanismen in de maag en twaalfvingerige darm. Aldus is met Helicobacter geassocieerde gastritis het resultaat van een onbalans tussen de factoren van bescherming van het slijmvlies van de maag en de twaalfvingerige darm en de factoren die deze bescherming beschadigen.

Uiteindelijk Helicobacter-geassocieerde chronische antrale gastritis ontwikkelen tot pangastrita, die gepaard gaat met de atrofie multifocale mucosa (atrofische gastritis multifocale), verminderde maagzuursecretie, intestinale metaplasie en verhoogd risico op maagdarmkanker. De onderliggende mechanismen van dit proces zijn onbekend, maar interacties tussen het gastheerorganisme en de bacterie spelen waarschijnlijk een cruciale rol.

Sommige soorten polymorfismen van het gen dat codeert voor de synthese van het pro-inflammatoire cytokine IL-1b, correleren bijvoorbeeld met de ontwikkeling van pangastritis na infectie met H. pylori. Het polymorfisme van TNF-genen en verschillende andere genen die met de ontstekingsreactie zijn geassocieerd, beïnvloeden ook de uitkomst van de H. pylori-infectie. De ernst van de ziekte kan te wijten zijn aan de genetische kenmerken van de H. pylori-stammen. Het CagA-gen (pathogeniciteitsmarkering) wordt bijvoorbeeld gedetecteerd in 50% van alle H. pylori-stammen en in 90% van de stammen van het micro-organisme die zijn geïsoleerd in populaties met een hoog risico op het ontwikkelen van maagkanker.

c) Morfologie. In biopsiemonsters van het maagslijmvlies van geïnfecteerde patiënten, wordt H. pylori meestal gedetecteerd. Micro-organismen zijn geconcentreerd in de oppervlaktelaag van slijm en bedekken de epitheelcellen en cervicale klieren. De verdeling van H. pylori kan ongelijk zijn, gebieden met massieve kolonisatie kunnen grenzen aan gebieden waar enkele micro-organismen aanwezig zijn. In ernstige gevallen bedekken de bacteriën het gehele luminale oppervlak van de foveolaire en cervicale cellen volledig en kunnen ze zelfs in de maagkuilen doordringen. Micro-organismen worden beter gedetecteerd door speciale kleuring.

H. pylori tropisme aan het epitheel van de maag en zijn meestal niet gevonden in gebieden van intestinale metaplasie en maagslijmvlies in het duodenum. Echter, H. pylori te vinden in sectie pyloric metaplasie chronisch geblesseerde slijmvlies van de twaalfvingerige darm of in het maagslijmvlies soort in een Barrett-slokdarm.

Meestal wordt H. pylori gedetecteerd in het antrum van de maag. De cardiale afdeling wordt, ondanks de duidelijke relatie tussen de kolonisatie ervan en het antrum, zelden beïnvloed. De aanwezigheid van H. pylori is niet karakteristiek voor zuurproducerende slijmvliezen van de bodem en het lichaam van de maag, behalve in gevallen van massieve kolonisatie. Dus, voor de diagnose van Helicobacter-geassocieerde gastritis, heeft een biopsie van het antrum de voorkeur. Tijdens endoscopisch onderzoek is het antrummucosa dat is geïnfecteerd met H. pylori gewoonlijk hyperemisch en heeft het een grofkorrelig of nodulair uiterlijk.

De inflammatoire infiltraat wordt gewoonlijk gekenmerkt door verschillende aantallen neutrofielen in de lamina propria van het maagslijmvlies, waaronder die die de basale membraan penetreren en zijn intra-epitheliale en vallen in het lumen van de maag putjes onder vorming van abcessen daarin. Bovendien, in de oppervlaktegebieden van de lamina propria wordt bepaald door een groot aantal plasmacellen, vaak in de vorm van clusters of lagen, atakzhe talrijke lymfocyten en macrofagen. Intra-epitheliale neutrofielen en subepitheliale plasmacellen zijn een kenmerkend teken van met Helicobacter geassocieerde gastritis.

Een actief ontstekingsproces kan leiden tot een verdikking van de maagplooien, die eruitziet als een vroege infiltratieve formatie. Lang bestaande Helicobacter-geassocieerde gastritis kan zich uitbreiden naar het lichaam en de onderkant van de maag en het slijmvlies kan atrofisch worden. Lymfoïde accumulaties zijn vaak aanwezig, soms met germinale centra, en kunnen lymfoïde weefsels zijn geassocieerd met slijmvliezen, die kunnen transformeren in MALT lymfoom.

d) Klinische symptomen. Naast histologische studies, zijn er andere diagnostische methoden organismen detecteert: een niet-invasieve serologische test voor de bepaling van antilichamen tegen H. pylori, feces analyse; urease respiratoire test gebaseerd op het vermogen van bacterieel urease om ammonia te vormen. In de studie van biopsiemateriaal van het maagslijmvlies wordt een snelle ureasetest of bacteriekweek uitgevoerd en bacterieel DNA wordt geëxtraheerd met behulp van PCR.

Een effectieve behandeling voor H. pylori-infectie is het gecombineerde gebruik van antibiotica en geneesmiddelen uit de groep van protonpompremmers. Patiënten met Helicobacter geassocieerde gastritis na een dergelijke behandeling herstellen gewoonlijk, maar bij onvolledige uitroeiing van de ziekteverwekker herinfectie of terugval optreden. De ontwikkeling van een vaccin ter voorkoming en behandeling van H. pylori-infectie bevindt zich nog in de vroege stadia van het onderzoek. Maagzweer, een complicatie van chronische Helicobacter pylori-geassocieerde gastritis, wordt hieronder beschreven.

Helicobacter-geassocieerde gastritis:
(A) Helicobacter pylori-spiralen zijn duidelijk zichtbaar met zilverimpregnatie volgens de Wortin-Starry-methode.
In de oppervlaktelaag van slijm wordt bepaald door een groot aantal micro-organismen.
(B) Tal van intra-epitheliale neutrofielen, evenals neutrofielen in het gebied van de lamina propria van het maagslijmvlies.
(B) Lymfoïde clusters met kiemcentra,
evenals talrijke subepitheliale plasmacellen in de oppervlaksecties van de lamina propria van het maagslijmvlies zijn karakteristieke tekenen van met Helicobacter geassocieerde gastritis. Schaderemechanismen (van mild tot ulceratie, die acute of chronische gastritis kunnen compliceren) en bescherming van het maagslijmvlies.
De onderkant van de zweer wordt weergegeven door lagen necrotische cellen, ontstekingscellen, granulatieweefsel en fibreus weefsel.
Fibrose, voor de ontwikkeling waarvan een bepaalde tijd nodig is, wordt alleen waargenomen met chronische laesies.
NSAID's - niet-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen.